Regulovaná buněčná smrt I. - Úvod

V následující sérii článků přiblížím buněčné pochody označované souhrnně jako regulovaná buněčná smrt. Jedná se v podstatě o buněčnou sebevraždu, která má důležitou úlohu při udržování homeostázy mnohobuněčného organismu.

Po sérii článků věnovaných evoluční biologii jsem se rozhodl vrátit se k buňce. Rád bych nyní přiblížil problematiku regulované buněčné smrti, která pro leckoho může představovat poněkud mystický fenomén. Všechny zdravé buňky našeho těla jsou totiž naprogramovány k tomu, aby za jistých okolností podstoupily řízenou sebevraždu. Uplatňuje se od samého počátku individuálního života až po jeho úplný závěr a slouží k odstraňování buněk nepotřebných či potencionálně nebezpečných. Při zárodečném vývinu je takto kupříkladu odstraněna blanka mezi prsty. Později během života hynou v důsledku regulované buněčné smrti třeba rozsáhlé populace aktivovaných lymfocytů po skončení akutní imunitní reakce. Pro organismus již nejsou potřeba, zůstává jich jenom malý zlomek v podobě paměťových buněk, které se znovu pomnoží až v okamžiku, kdy se organismus setká s týmž patogenem. Mimo to bývají k regulované buněčné smrti donuceny i buňky, které na svých površích vystavují podezřelé peptidy (např. virového původu), popřípadě buňky, které jsou nadměrně stresovány (například přemírou signálů k dělení, poškozením DNA, apod.).

Historicky byly rozlišovány pouze dvě základní cesty buněčné smrti. Jednak to byla tzv. programovaná buněčná smrt, neboli apoptóza, jednak neregulovaná buněčná smrt typická pro některé patologické pochody, tzv. nekróza. Apoptóza (pojmenovaná podle řeckého výrazu apoptosis, který značí podzimní opad listí – tj. řízený pochod, který je součástí života stromu) byla popsána coby proces postupného štěpení některých buněčných proteinů i DNA a následného rozkladu postižené buňky na drobné membránové váčky (tzv. apoptotická tělíska), které jsou pohlcovány fagocytujícími buňkami (např. makrofágy). Nedochází tedy k uvolnění buněčného obsahu do mezibuněčného prostoru. Naproti tomu při nekróze se postupně rozpadají buněčné organely a nakonec i cytoplazmatická membrána. Uvolněný buněčný obsah poté vyvolá aktivaci imunitního systému. Pokud se totiž buňky takto rozpadají, znamená to pro organismus nebezpečí (např. infekci).

Další výzkum (zejména z posledních dvaceti let) ovšem situaci poněkud zkomplikoval. Předně bylo zjištěno, že může být i nekróza v některých případech řízena vnitrobuněčnou signalizací. Vždy se tedy nemusí jednat o nekontrolovaný rozpad buňky, nýbrž o cílený proces, který může posloužit kupříkladu k aktivaci imunitní reakce v místě infekce (tzv. regulovaná nekróza či nekroptóza). Krom toho byly popsány i další formy regulované buněčné smrti, které neprobíhají stejnými signálními drahami jako apoptóza (pyroptóza, ferroptóza, aj.). Také za regulovanou buněčnou smrt začala být považována i extrémní forma autofágie (buňka je schopna postupně pozřít sebe sama) a také senescence (buněčné stárnutí). Mimo to se začala rozlišovat regulovaná buněčná smrt jakožto zastřešující pojem označující jakoukoli řízenou formu buněčné smrti a programovaná buněčná smrt coby její speciální případ během zárodečného vývinu.

Shrnu-li, situace nyní vypadá takto:

Regulovaná buněčná smrt

• apoptóza
• regulovaná nekróza / nekroptóza
• další formy buněčné smrti podobné apoptóze či programované nekróze (pyroptóza, ferroptóza, aj.)
• autofágie
• senescence

Výše uvedené procesy se mohou vzájemně zastupovat. Pokud je vyřazena jedna dráha (například mutací či působením virů), buňka je schopna aktivovat alternativní dráhu. Takto se mohou zastoupit třeba apoptóza a nekroptóza. Je-li zablokována apoptóza, buňka po obdržení příslušných signálů stejně zahyne, a protože zablokování apoptózy může značit nebezpečí, je prostřednictvím nekroptózy aktivována imunitní reakce. Zároveň se však jednotlivé formy regulované buněčné smrti mohou i vzájemně vylučovat. Jestliže je aktivována jedna z nich, jsou zároveň inhibovány ty ostatní.

Signály, jež regulovanou buněčnou smrt spouštějí, jsou rozlišovány na vnější a vnitřní. Vnitřním signálem může být třeba nadměrné působení buněčného stresu (velké množství poškozených proteinů, značně poškozená DNA, přítomnost nepřirozených signálů podporujících buněčné dělení, aj.), popřípadě i program uplatňující se během zárodečného vývinu. Vnější signály mohou být vyvolány třeba působením cytotoxických lymfocytů během imunitní reakce.

Jednotlivým formám regulované buněčné smrti a způsobům jejich aktivace se budu věnovat v následujících článcích. Nejvíce se zaměřím na apoptózu, která vzhledem k historii výzkumu patří k nejprozkoumanějším.