O buněčné signalizaci

Při popisu buněčných pochodů bývají velmi často používány pojmy navozující dojem, že je buňka takový složitější stroj. Jedná se ovšem o značné zjednodušení.

Ve svém loňském článku Co je to buňka jsem uvedl, že lze buňku považovat za jakýsi složitý molekulární stroj, který funguje trochu jako analogový počítač. Tento často užívaný příměr může u některých techničtějších typů vyvolávat dojem, že se něco tak složitého nemohlo poskládat samo. Někteří se to dokonce pokoušejí napodobit, přemýšlejí, jak udělat nějaké jednodušší molekulární stroje, a protože jim to nejde, prohlašují, že buňku musela vytvořit nějaká mnohem dokonalejší inteligence, než je ta jejich. Ještě to tak, aby to vzniklo samovolně. Jenže ono to pravděpodobně vzniklo jinak, než si představují (více zde).

Domnívám se, že se jedná o nedorozumění mezi přírodními vědami. Fyzikové bývají občas pyšně přesvědčeni, že lze chemické pochody beze zbytku vysvětlit fyzikálními teoriemi. O tomtéž bývají pyšně přesvědčeni někteří chemici – že se biologické systémy dají ve skutečnosti popsat tím, co dobře znají z chemie. Když jim pak biologové vykládají, na co přišli, chemici povýšeně říkají: no, dobře, ale pro nás je to vysvětlení nedostatečné. Občas se s tímto nedorozuměním setkávám. Jeho jádro by snad i bylo pravdivé, kdyby již existovala teorie všeho. Bohužel se však ani v rámci fyziky nedaří sjednotit kvantovou mechaniku a teorii gravitace. Každý z oborů přírodních věd si v průběhu své historie vypracoval vlastní metodiku zkoumání, vlastní pojmosloví, vlastní systém hypotéz a teorií. Průniky mezi různými obory pochopitelně jsou možné, ale je potřeba vzdělání ve všech těch oborech, mezi nimiž má dojít k průniku. Takovéto průniky jsou dokonce žádoucí, neboť poznání posouvají dál. Pokud ovšem nějaký biochemik, který se vyzná v konstrukci nanorobotů, prohlásí, že se v něčem mýlí buněční biologové, znamená to dost často jenom to, že ten biochemik nerozumí buněčné biologii.

A nyní k tomu, v čem buňky mohou připomínat analogové počítače. Znovu zdůrazňuji, že jenom připomínat. Buňky jsou prostě buňky, nikoli lidské výtvory. Jakákoli analogie mezi lidskými výtvory a přírodou bude vždy poněkud pokulhávat (tedy pokud nechceme setrvávat u představ primitivnějších společností, v nichž lidé přisuzovali určitou formu vědomí rozličným přírodním jevům). Zásadním rozdílem mezi stroji, které vytvořili lidé, a živými organismy, je to, že stroje mají vždy nějaký účel, který jim jejich tvůrci přisoudili. Vykonávají svou práci a nepokoušejí se replikovat sebe sama. Naproti tomu základním účelem všech živých organismů je replikace sebe sama, šíření vlastní genetické informace, a vše, co dělají, směřuje k tomuto cíli.

Většinu funkcí v buňce vykonávají bílkoviny (proteiny). Původně si buněční biologové představovali, že jsou buňky jakési měchýřky naplněné vodným roztokem, v němž „sem tam něco plave“. Nyní je však buněčný obsah považován spíše za koloidní roztok, tvořený převážně proteiny, s menším podílem vody a v ní rozpuštěnými dalšími organickými i anorganickými látkami. Svou konzistencí připomíná spíše vaječný bílek, který je také tvořen koloidním roztokem proteinů.

Klíčová úloha proteinů může vést k představě, že odpovídají ozubeným kolečkům dávných mechanických počítačů. Z nich nejlepší dospěly tak daleko, že na nich bylo možné provádět velmi složité výpočetní úkony, využitelné například v jaderné fyzice za druhé světové války při konstrukci atomové bomby (jen krátce nato se postupně začaly prosazovat efektivnější počítače založené na integrovaných obvodech). Tyto složité stroje šlo programovat, reagovaly různě na různé druhy vstupů, dokázaly také integrovat různé druhy signálů. Každá součástka, každé ozubené kolečko či převod v nich měly nezastupitelnou úlohu.

Podobaly se tedy tyto dávné mechanické počítače buňkám? Ano i ne. Proteiny jsou totiž na rozdíl od ozubených koleček molekuly, tvořené dlouhými řetězci aminokyselin, které jsou nějak uspořádány v prostoru a hlavně v roztoku. V buňce záleží nejenom na jejich prosté přítomnosti, ale také na jejich koncentraci. Prostorové uspořádání proteinů se také může měnit v závislosti na chemické modifikaci jejich řetězců, místní koncentraci jiných molekul či třeba vlivem interakce s dalšími proteiny či látkami. Takovéto změny prostorového uspořádání pak mohou mít vliv na funkci proteinu. Proteiny tedy trochu připomínají ona ozubená kolečka. Jsou však mnohem více.

Přesto se i v buněčné biologii používají termíny, které asi dobře znají programátoři či informatici. Hovoří se o programu, o signálech a jejich přenosu, signálních drahách, různých zpětných vazbách, apod. Jedná se ovšem o určité zjednodušení mnohem složitějších pochodů (o pozitivní zpětné vazbě hovoříme tehdy, pokud nějaký proces zprostředkovaně dále aktivuje sám sebe, zatímco při negativní zpětné vazbě nějaký proces nakonec přispívá k vlastní inhibici).

Co může být v buňce signálem? Je to v podstatě jakákoli změna jejího stavu. Může to být změna koncentrace některých iontů či organických molekul, změna mechanického napětí, elektrochemického napětí na buněčné membráně, přítomnost cizorodé struktury, atd., atd. Zejména se však jedná o změnu stavu proteinů jako hlavních přenašečů signálu. Může to být změna jejich koncentrace v buňce vlivem změněné rychlosti jejich syntézy či odbourávání, jejich chemická modifikace, štěpení, vazba dalších molekul, apod. Proteiny se tím mohou aktivovat či deaktivovat (pokud se jedná o enzymy), nově vázat nějaké povrchy, popřípadě se může zcela změnit jejich funkce.

Protože bývají hlavními přenašeči buněčného signálu proteiny, buněční biologové zpravidla signální dráhy zjednodušují. Ve schématech často uvádějí pouze symboly s názvy proteinů, navzájem propojené šipkami (aktivace), popřípadě „téčky“ (inhibice) a některými dalšími symboly (třeba aby bylo poznat, v jaké organele se to odehrává). To, kolik detailů schéma obsahuje, záleží na adresátovi a také na účelu. Například začínajícím studentům postačí jenom hrubé obrysy signální dráhy, něco jiného obsahuje souhrnný odborný článek, který onu dráhu popisuje, a odlišné detaily bude mít i schéma zaměřující se pouze na nějaký výsek dráhy. Pro ilustraci jsem vybral několik schémat popisujících signalizaci z receptor-tyrozinových kináz (kam patří třeba inzulinový receptor, receptory různých růstových faktorů, apod.). Tento druh signalizace obecně podporuje buněčné dělení či přežívání a některé proteiny, které se ho účastní, bývají často mutovány v nádorech (tím jim poskytují trvalý signál pro dělení). Různá schémata si můžete porovnat zde, zde a zde.

Z uvedených schémat je patrné, že to při velkém zjednodušení vypadá, jako kdyby se jednalo o dráhu. Protein A předá signál proteinu B, ten jej předá proteinu C, atd. (proto se občas v buněčné biologii můžeme setkat s termíny „první posel“, „druhý posel“, apod.). To je však pouze iluze. Ona „dráha“ při detailnějším pohledu připomíná spíše kaskádu. V každém bodě se bohatě větví, a tyto větve buď onu kaskádu různě posilují či zeslabují (pozitivní a negativní zpětná vazba), běží paralelně (redundance, která znamená, že pokud se např. vlivem mutace ztratí jedna větev dráhy, zastoupí ji jiná) a také se různě prolínají s dalšími drahami. Skrze zesilování i potlačování nejrůznějších signálů tak postupně dochází k jejich integraci a výsledkem je nějaká změna v buněčném chování. V souhrnu se tak projevuje to, čemu říkáme život.

Coby buněčný biolog musím poctivě přiznat, že jsme spíše v počátcích poznávání toho, jak buňka funguje. Mnohé již bylo objasněno, základní procesy i signální dráhy popsány a v posledních dvaceti letech nám mohutně pomáhá i stále výkonnější výpočetní technika, která umožňuje provádět integraci různých poznatků, o jaké se nám dříve ani nesnilo. Přesto však ani nyní nedokážeme vytvořit počítačový program, který by buňku věrně napodobil. Situace se poněkud podobá stavu v kvantové fyzice, kde je pro počítače obtížné modelovat chování byť i celkem jednoduchých molekul. Na buňku nyní můžeme pohlížet z různých úrovní – biolog vidí spíše souhrnné chování, popřípadě signální dráhy, chemik jednotlivé biochemické pochody (metabolismus, katalýza, chemické modifikace proteinů mající vliv na jejich uspořádání v prostoru, apod.), mechanikovi může připadat, že proteiny jsou takoví nanoroboti, informatik se může zaměřit na průběh signálních drah a na své si přijdou i kvantoví fyzici, protože se zdá, že i kvantové jevy mohou při některých pochodech hrát určitou úlohu. Další vývoj bude spět, za pomoci pořád se zlepšujících počítačů, k prolínaní jednotlivých oborů a jejich integraci. S postupem času budou vznikat stále dokonalejší modely, které nám umožní aplikace dříve nemyslitelné (například v medicíně).

Ve svých článcích se nicméně pokouším zprostředkovat aktuální stav poznání. Co si odnést z mého povídání o signálních drahách? Je na vás, jak do hloubky je chcete studovat. Varuji ovšem, že od určité úrovně vhledu už mozek nebude schopen pojmout všechny dráhy a soustředí se jenom na zkoumanou výseč. A při dostatečně hlubokém vhledu už vás začnou napadat takové otázky, na které nedokážete nalézt odpověď při studiu dostupné literatury. Pokud vás přesto bude zajímat, jak to je, nezbude vám nic jiného než vzít pipetu a začít s experimentální prací.

Pro ostatní bude postačující, když si zapamatují tři hlavní kroky zpracování signálu (takhle oddělené ovšem nejsou):

A příště zase něco o buněčné smrti. Ukážu přitom i nějaká další schémata buněčné signalizace