Strašidelná pohádka o záhadných protilátkách

Tuhle jsem ti Micíku neuváženě slíbil, že když budeš hodný, tak ti povím strašidelnou pohádku o záhadných protilátkách. Tak pěkně zavři očička a poslouchej.

Protilátky (imunoglobuliny) vyrábějí v našem těle bíle krvinky, konkrétně B-buňky a jejich potomci, plasmatické buňky. Hlavním úkolem protilátek je se co nejpevněji navázat na cizorodé molekuly – antigeny, tedy třeba na bílkoviny na povrchu parazitů, a přitom se nenavázat na molekuly tělu vlastní. Parazit je navázanými protilátkami označkován jako cosi cizího a nejspíš nebezpečného. Díky této značce se následně stane terčem útoku jiných buněk našeho imunitního systému, třeba makrofágů. Každá molekula protilátky má minimálně dvě stejná vazebná místa, a proto může také svazovat do řetězců nebo chomáčů menší antigeny, například molekuly hadího jedu nebo i celé viry. Chomáč virů má smůlu – do buňky se nedostane a je pohlcen a zničen makrofágy. Protilátky plní v naší obraně i mnoho dalších úkolů, některé umí parazity i přímo zabíjet. Ale nejzáhadnější na nich je to, že se dokážou tak pevně „přilepit“ na cizorodý antigen, a přitom se nepřilepit na molekuly tělu vlastní. A aby byla záhada ještě záhadnější, B-buňky umí v případě potřeby vytvořit protilátky i proti antigenům, které vytvořil uměle člověk a které se do té doby v přírodě vůbec nevyskytovaly. 

Proč se protilátka tak pevně váže na určité místo antigenu (epitop) už víme dlouho. Velmi přesně kopíruje jeho tvar, takže vytváří jeho dokonalý otisk včetně potřebného rozložení elektrických nábojů. Když se v mikrosvětě k sobě velmi těsně přiloží dva hrbolaté povrchy, tak se k sobě pevně přilepí. Jenže, u kulhavé myši, jak takový přesný otisk antigenu v našem těle vzniká? Jestli jsi Micíku dobře poslouchal minulou pohádku o T-buňkách, tak by tě mohlo napadnout, že v těle náhodným kombinováním kousků genů pro vazebné místo protilátek vznikají miliony druhů B-buněk, každá vytvářející jinou protilátku schopnou pevně vázat jiný antigen. Nezralé B-buňky, které by produkovaly protilátku vázající se na tělu vlastní struktury, by spáchaly sebevraždu, jako to dělají nezralé T-buňky v brzlíku. Ty ostatní, přeživší, by v těle trpělivě čekaly, až jednou potkají „svůj“ antigen. Pak by se začaly množit a vytvořily tak klon produkující příslušnou protilátku. No, kdybys s tímhle nápadem přišel v polovině minulého století, mohl jsi Nobelovku za imunologii získat ty a pan Burnet by ostrouhal. To by bylo paštiček!

Jenže ono je to jinak. Začátek máš dobře – výchozí populace B-buněk lišících se vyráběnými protilátkami skutečně vzniká kombinováním kousků genů pro vazebné místo antigenů. Ale tyhle protilátky mají příliš slabou vazbu na antigen. Příroda vymyslela něco mnohem chytřejšího. Pěkně zavřela B a T-buňky do takových malých komůrek v našich lymfatických uzlinách, do kterých jiná skupina bílých krvinek, folikulárně-dendritické buňky, průběžně přinášejí vzorky antigenů z míst, kde se v tělu děje něco nekalého.  Tam antigen pomalu uvolňují. Každá B-buňka má na svém povrchu připevněny molekuly té protilátky, kterou sama vyrábí a každá tak váže jiné molekuly. Navázané molekuly, a to jak tělu vlastní, tak tělu cizí, transportuje do svého nitra. Bílkoviny, tedy dlouhé řetězce až stovek aminokyselin, zde rozštěpí na krátké peptidy, krátké řetízky několika aminokyselin. Ty dopraví navázané na MHC molekuly na svůj povrch.

O MHC molekulách, dopravnících pro peptidy, jsme si povídali už minule. To ovšem byly MHC molekuly první třídy, které slouží k dopravě peptidů z bílkovin syntetizovaných přímo v buňce. Peptidy vzniklé z bílkovin, které buňka nalapala ve svém okolí, jsou navázány na poněkud odlišné MHC molekuly druhé třídy. Ty nerozpoznávají T-buňky-zabíječi, ale T-buňky-pomahači. Jestliže B-buňka vystavuje na svém povrchu peptid, který dokáže rozpoznat nějaká T-buňka-pomahač, je jasné, že dokáže prostřednictvím protilátky na svém povrchu vázat bílkovinu, obsahující cizorodé peptidy – tedy bílkovinu pocházející nejspíš z nějakého parazita. Stejně jako T-buňky-zabíječi, prošly i T-buňky-pomáhači v mládí thymem, a ty z nich, které rozpoznávaly jakýkoli peptid pocházející z tělu vlastních bílkovin zde spáchaly sebevraždu. Když rozpozná T-buňka-pomahač na povrchu B-buňky peptid, B-buňku nezabije (jak by to udělala T-buňka-zabíječ), ale poskytne jí naopak růstový faktor a tím jí umožní se začít množit. V komůrkách našich lymfatických orgánů se proto množí pouze ty B-buňky, které umí produkovat protilátku schopnou vázat nějakou cizorodou bílkovinu obsahující cizorodé peptidy. Přitom se přednostně množí ty z nich, jejichž protilátky zároveň neváží bílkoviny tělu vlastní, protože ty nemají své povrchové protilátky blokované navázanými tělu vlastními bílkovinami.

Během množení B-buňky průběžně náhodnými mutacemi mírně pozměňují ty úseky svých genů pro protilátky, které určují přesný tvar místa vázajícího antigen. Všichni potomci úspěšné B-buňky vytvářejí protilátku podobnou té původní, vlivem mutací však některé původní antigen vážou silněji, jiné naopak slaběji. A podobně se liší i ve schopnosti vázat kromě onoho cizorodého antigenu i molekuly tělu vlastní. V komůrce lymfatických orgánů je přitom antigenu málo, takže se B-buňky o něj přetahují. Nejvíc ho nakonec navážou, pohltí a na peptidy rozštěpí ty mutované B-buňky, jejichž protilátky se k němu nejpevněji vážou a zároveň se nejméně vážou k tělu vlastním bílkovinám. A právě tyto B-buňky druhé generace získají od T-buněk růstový faktor, mohou se rozdělit a vytvořit B-buňky třetí, následně čtvrté, páté a další generace, pokaždé opět s mírně pozměněnými geny protilátek.

Náš imunitní systém si tak vlastně zapřáhl do svých služeb darwinovskou evoluci. Ano, i ten tvůj, Micíku. A nemrač se, už se konečně smiř s tím, že vevnitř se člověk od kočky zase tak moc neliší. Pomocí náhodných mutací vytváří imunitní systém varianty B-buněk, z těchto variant vybírá v každé generaci ty nejúspěšnější v soutěži o antigen a pouze těm umožňuje se množit a dále mutovat. Během několika buněčných generací tak vyšlechtí populaci B-buněk, které dokážou produkovat protilátky s vysokou přilnavostí (afinitou) k danému antigenu a s minimální přilnavostí k tělu vlastním bílkovinám.  Tomuto procesu říkáme zrání afinity protilátek. A to je celé. Jednoduché a přitom geniální. A jdeme na snídani. Dneska budeme mít Mascarpone, tak ne abys mi ho zase rozpatlal na ubruse. 

Ívinko, kočko naše přemoudřelá, přestaň se tvářit pobaveně. Však já vím taky, že je to zase trochu složitější. Micíkovi přeci nemohu hned po ránu prozrazovat, že si náš imunitní systém možná dokázal zapřáhnout do svých služeb nejen darwinovskou evoluci, ale i mnohem rychlejší evoluci lamarckovskou. Ještě by se mu z toho zatočila hlava a zase by nám spadl do dřezu na nádobí.

Ano, zrání afinity protilátek je podezřele rychlé a mezi mutacemi ve variabilních oblastech genů pro protilátky podezřele převládají ty, které zvyšují jejich afinitu. Asi nejpravděpodobnějším vysvětlením je, že B-buňky vytvářejí náhodné mutace pouze v jednom řetězci dvoušroubovice DNA, v tom, podle kterého se syntetizují bílkoviny. Na základě mutovaných genů vytvoří zkusmo protilátky. Když se mutace neosvědčí, tedy když protilátky nevychytají z prostředí antigen, nedopraví ho do nitra buňky a ta proto neprezentuje na povrchu cizorodé peptidy a nedostane tak od T-buněk pomahačů růstový faktor, tak zase mutace opraví nazpět podle druhého nemutovaného řetězce DNA. A vygeneruje nové náhodné mutace. Teprve když se B-buňka touto metodou pokusu a omylu trefí do těch správných mutací a vytvoří díky nim lepší protilátku než její předci a konkurenti, dostane růstový faktor, zreplikuje svou DNA a rozdělí se. Darwinovské evoluci by vyšlechtění linie B-buněk produkujících protilátky s vysokou afinitou k cizorodým antigenům a nízkou afinitou s tělu vlastními antigenům trvalo mnoho buněčných generací a tolik času parazitem napadený organismus obvykle nemá. Lamarckovská evoluce je mnohem rychlejší a vše se tak stihne během pár dnů. Spokojená? Tak proč se sakra pořád takhle usmíváš?